De antistofrespons tegen therapeutische antistoffen

Therapeutische antistoffen
Bekende voorbeelden van succesvolle monoklonale therapeutica zijn TNFα-remmers als infliximab (Remicade®) en adalimumab (Humira®), die in toenemende mate toegepast worden bij ontstekingsziekten als reumatoïde artritis, de ziekte van Bechterew, de ziekte van Crohn, psoriasis enz.

De anti-CD20 antistof rituximab (MabThera®), gericht tegen B-cellen, werd oorspronkelijk ontwikkeld voor de behandeling van lymfomen, maar wordt in toenemende mate ook bij chronische ontstekingsziekten als systemische lupus erythematosus (SLE), reumatoïde artritis en bij het Sjögren-syndroom gebruikt.

De antistofrespons tegen therapeutische antistoffen
De eerste toepassing van een therapeutische antistof in de mens dateert van 1986, in de transplantatiegeneeskunde, en betreft de toepassing van de monoklonale muizenantistof OKT3, gericht tegen het CD3-molecuul. Dit gaf veel bijwerkingen, en de meerderheid van de behandelde patiënten ontwikkelde een antistofrespons (HAMA, human-anti-mouse antibodies). Door het vervangen van grote delen van de muizenantistoffen door delen van mensenantistoffen is de immunogeniciteit sterk verminderd. Zo zijn er chimere antistoffen waarbij het constante gedeelte van de monoklonale muizenantistof vervangen is door het constante gedeelte van het humane IgG-molecuul. Het aantal patiënten dat antistoffen ontwikkelt tegen deze chimere antistoffen (HACA, human-anti-chimeric antibodies) is lager gebleken dan bij gebruik van volledige muizenantistoffen, maar vormt nog steeds een probleem. Bij gehumaniseerde antistoffen is alleen het hypervariabele deel van het immunoglobuline-molecuul van de muis afkomstig; de rest van het molecuul is humaan IgG. Tenslotte zijn er volledig humane antistoffen die worden geproduceerd via de zogenaamde ‘phage-display’ methode, waarbij wordt uitgegaan van menselijke immunoglobuline-genen, of antistoffen die gemaakt worden door transgene muizen, waarin de muizen immuunoglobuline-genen grotendeels zijn vervangen door menselijke immunoglobuline-genen. Verrassenderwijs blijkt dat óók door deze gehumaniseerde en in principe volledig humane monoklonale antistoffen in de patiënt een antistofrespons kan worden opgewekt (HAHA, human-anti-human antibodies). De kans op antistofvorming neemt toe naarmate het geneesmiddel vaker wordt geïnjecteerd. Deze antistofvorming kan geremd worden door gelijktijdig gebruik van immunosuppressiva.

Figuur 1: Schematische weergave van verschillende typen monoklonale antistoffen en het type antistofrespons dat kan worden opgewekt in de mens.

(HAMA, humaan-anti-muis antistoffen).
(HACA, humaan-anti-chimere antistoffen)
(HAHA, humaan-anti-humane antistoffen).

Bron: www.sanquin.nl

geplaatst: 5 december 2008