De aanpak van beginnende reumatoïde artritis - Samenvatting doctoraal proefschrift

Dr. Patrick Verschueren 
30-10-2007
Originele titel: Management of Early Rheumatoid Arthritis

Deel 1:

Over de voorbije tien jaar is men tot de vaststelling gekomen dat een vroegtijdige, intensieve behandeling van reumatoide artritis (RA) effectiever is dan een laattijdige, terughoudende benadering van de ziekte. De doeltreffendheid van verschillende intensieve behandelingsschema’s voor RA lijkt gelijkaardig, maar er zijn nogal wat verschillen in kostprijs en terugbetalingsvoorwaarden van de gebruikte geneesmiddelen en deels daardoor ook in hun toepasbaarheid in de dagelijkse praktijk. Ons eerste project bestond erin de doeltreffendheid te vergelijken van een klassieke antireumatische behandeling met methotrexaat (MTX) alleen, tegenover een intensieve behandeling met MTX in combinatie met ofwel een hoge dosis cortisone, een goedkoop geneesmiddel, ofwel een TNF-alpha blokkeerder (infliximab), één van de nieuwere zeer gerichte maar dure biotechnologische geneesmiddelen. Er werd een onderzoek opgezet om de invloed van hogervermelde behandelingen op de ziektesymptomen, gewrichtsbeschadiging en lichamelijke beperkingen van patiënten met een beginnende RA vast te stellen.

Hiervoor werd enerzijds gebruik gemaakt van een magnetische resonantie scan (NMR), een radiologische techniek die gevoelig is voor de evaluatie van gewrichtsontsteking en beschadiging, vooral bij beginnende RA. Anderzijds werden ook meer klassieke instrumenten gebruikt zoals bloedanalyses, telling van pijnlijke en gezwollen gewrichten en vragenlijsten om de mate van gewrichtsontsteking en lichamelijke beperkingen van de onderzochte patiënten te bepalen.
Zoals verwacht bleken de ziektesymptomen en lichamelijke beperkingen beter controleerbaar met de beide combinatiebehandelingen, zonder dat er een uitgesproken voordeel was voor één van de twee.

Ook bij analyse van de NMR scans bleken de combinatiebehandelingen aan mekaar gewaagd, voor zover gekeken werd naar de tekenen van gewrichtsontsteking, maar er werden wel aanwijzingen gevonden dat de combinatie met infliximab doeltreffender zou zijn dan deze met cortisone, in het voorkomen van gewrichtsbeschadiging door RA.

Deel 2:

Uit klinisch onderzoek is gebleken dat het zogenaamde “COBRA” schema, een combinatietherapie van MTX, Sulfasalazine (SSZ, klassiek geneesmiddel tegen RA) en een hoge dosis cortisone, doeltreffender was dan een behandeling met één enkel antireumatisch geneesmiddel en ongeveer gelijkwaardig aan een behandeling met MTX in combinatie met een TNF-alpha blokker, voor de behandeling van beginnende RA. Desondanks blijkt de “COBRA” behandeling niet in de smaak te vallen bij de reumatologen in de dagelijkse praktijk.

Voor het volgend deel van ons onderzoek werd bij een groep patiënten met beginnende RA, de haalbaarheid onderzocht van een aangepast “COBRA” schema in vergelijking met een klassieke behandeling met SSZ of MTX alleen, over een periode van twee jaar.

Patiënten die het “COBRA” schema volgden bleken minder problemen te hebben om de behandeling te verdragen en ondervonden een betere controle van de ziekte, zodat er op het einde van het eerste jaar ook minder patiënten uit de opvolging waren verdwenen. Daarbij kwam dat tijdens het tweede jaar bij deze patiënten de hoeveelheid cortisone die nodig was om de ziekte onder controle te houden beduidend lager was, in vergelijking met patienten die waren gestart met één enkel geneesmiddel.

Het aantal ongewenste effecten of ernstige neveneffecten was, ondanks de beduidend hogere intensiteit van het “COBRA”-schema, gelijkaardig over de periode van 2 jaar waarbinnen de patienten werden opgevolgd. Zoals in de originele “COBRA” studie was de combinatietherapie vooral efficiënter gedurende de eerste 4 maanden van de behandeling, maar daarna werd het verschil in effect op de symptomen en de lichamelijke beperkingen tussen de behandelingsschema’s minder duidelijk.

Deel 3:

In het derde deel van ons onderzoek werd nagekeken of patiënten die bij aanvang snel verbeterd waren, het ook in een latere fase beter stelden. Daarom werden, uit een groep van 89 patiënten die gemiddeld reeds anderhalf jaar voor RA werden behandeld, die patiënten geselecteerd die geen spoor van ziekteactiviteit meer vertoonden, deze die volkomen normaal functioneerden en deze zonder wijzigingen in hun professionele activiteiten sedert het begin van hun ziekte. Deze mensen werden vergeleken met patiënten die nog wel ziekteactiviteit vertoonden, functionele beperking vertoonden of een gewijzigde werksituatie aangaven.

Negenenzestig procent van de patiënten vertoonde geen spoor meer van gewrichtsontsteking na anderhalf jaar behandeling. In vergelijking met de patiënten die nog wel ziekteactiviteit vertoonden bij ons onderzoek was bij deze mensen gedurende het volledige eerste jaar van de behandeling een lagere graad van gewrichtsontsteking, pijn en vermoeidheid gemeten, terwijl hun graad van functionaliteit hoger was gebleven. Bovendien was er bij een groter aantal van deze patienten reeds na vier maanden een belangrijke verbetering van de gewrichtsontsteking of functionaliteit opgetreden en vertoonde een groter aantal reeds geen enkel spoor meer van ziekteactiviteit op maand 4. Op basis van een statistische analyse kwamen we tot de conclusie dat het helemaal tot rust brengen van de ziekteactiviteit na 4 maand, voorspellend was voor het afwezig blijven van gewrichtsontsteking bij verdere opvolging.

Bij ons onderzoek had 38% van de patienten geen functionele beperkingen na 1.5 jaar behandeling. In vergelijking met patienten die wel fysieke beperkingen aangaven waren bij deze patienten minder beperkingen vastgesteld bij aanvang en minder ontsteking, fysieke beperking, pijn en vermoeidheid gedurende het eerste jaar van opvolging.

Na 4 maand behandeling was er bij een groter aantal van deze patienten een perfecte controle van de gewrichtsontsteking of geen enkele functionele beperking vastgesteld. Met een statistisch model konden we, op basis van het geslacht, de mate van functionele beperking bij aanvang van de behandeling en het al dan niet goed verbeteren van de gewrichtsontsteking na maand 4, voorspellen in hoeverre een patient op lange termijn kans maakte op een volledige normalisatie van zijn functionaliteit. De meest bepalende factor hierin was een normalisatie van de functionaliteit na 4 maand behandeling.

Van de 40% patiënten die bij aanvang van de ziekte een betaalde job hadden, gaf 43% een verandering aan in zijn werksituatie tegen de tijd van ons onderzoek. Bij deze patiënten bleek meer gewrichtsontsteking en meer functionele beperking te zijn vastgesteld en ze hadden meer pijn en vermoeidheid aangegeven, gedurende het volledige eerste jaar van de behandeling. Het niet goed verbeteren van de gewrichtsontsteking op maand 4 bleek een onafhankelijke voorspeller van verandering in de werksituatie in een statistisch model.

Deel 4:

Naast de behandeling met geneesmiddelen zijn er ook andere begeleidende maatregelen die het succes van de aanpak van vroege RA bepalen. Wij hebben in een volgend onderdeel van ons onderzoek geprobeerd om het gunstige effect van een zorgprogramma (strikt georganiseerd programma van zorgverstrekking) voor patiënten met vroege RA te bewijzen.

Hiertoe vergeleken we patiënten die in ons eigen centrum strikt geprogrammeerde zorg kregen, met patiënten die een standaard begeleiding kregen in 10 samenwerkende privé reumatologie praktijken. In het zorgprogramma kregen meer patiënten een combinatietherapie (35% vs. 3%) bij aanvang van de behandeling, maar de actuele behandeling was vergelijkbaar.

Een groter aantal patiënten in het zorgprogramma vertoonde geen enkel spoor van gewrichtsontsteking (69% vs. 39%) of had slechts een minimale ontsteking (80% vs. 60%), deze patiënten vertoonden ook minder functionele beperkingen en er was een groter aantal zonder functionele beperking (38% vs. 15%). Bovendien schatten de patiënten in het zorgprogramma hun levenskwaliteit (gekoppeld aan hun gezondheid) hoger in. Nochtans was de manier waarop met problemen omgegaan werd evenals de manier waarop de ziekte benaderd werd voor beide groepen vergelijkbaar. Het enige verschil was dat patiënten in het zorgprogramma beter konden volgen wat er met hen gebeurde in het kader van hun ziekte.

De tevredenheid van patiënten over hun behandeling was in het algemeen groot, zowel in het zorgprogramma als in de privé praktijken, en de verschillen hadden enkel te maken met aspecten die typisch aan een zorgprogramma gerelateerd zijn, zoals bijvoorbeeld het uitgebreider instrueren van de patiënten. Aan de hand van een statistisch model konden we aantonen dat het deelnemen aan een zorgprogramma op zichzelf, ook los van de gekozen medicatie, voorspellend was voor afwezigheid van gewrichtsontsteking of functieverlies later in de behandeling.

We concludeerden dat de betere klinische resultaten in een zorgprogramma enerzijds te verklaren zijn door het feit dat meer intensieve medicamenteuze behandelingsvormen makkelijker toegepast kunnen worden, maar dat anderzijds ook bijkomende aspecten van georganiseerde zorg hierin een rol kunnen spelen. Welke deze aspecten allemaal zijn en welke hun impact is, wordt op dit moment nog verder onderzocht.

Deel 5:

Zelfs met de meest doeltreffende medicatieschema’s die we vandaag tot onze beschikking hebben en ondanks een maximale ondersteuning zijn er nog steeds patiënten die onvoldoende reageren op de behandeling. Daarbij komt dat we tot op heden nog niet in staat zijn om RA te genezen. Hierdoor blijft er een grote nood aan onderzoek om mogelijke nieuwe doelwitten voor geneesmiddelen te identificeren.

Binnen ons eigen laboratorium werden er aanwijzingen gevonden voor het feit dat een hernieuwde activiteit van signaalwegen uit de vroege ontwikkeling van het menselijk lichaam een rol speelt bij het ontstaan van artritis; één daarvan is de bot morfogenetisch proteine (BMP) signaalweg. Daarom besloten we voor het laatste deel van ons onderzoek in het gewrichtsslijmvlies van patienten met RA de cellen te bestuderen die reageren op BMP signalen. Dergelijke cellen worden bij RA patiënten gekenmerkt door de aanwezigheid van een bepaald eiwit (het zogenaamde gefosforileerd (P)-smad 1-5 signaal proteine), dat in het gewrichtsslijmvlies van niet-RA patiënten niet terug te vinden is.

We zijn erin geslaagd om verschillende soorten P-smad 1-5 positieve cellen aan te tonen in het gewrichtsslijmvlies van RA patiënten. Dit gebeurde door gebruik te maken van immunologische kleuringstechnieken: cellen werden blootgesteld aan bepaalde kleurstoffen waarvan we weten op welke receptoren van het celoppervlak ze zich vasthechten. Zo konden we een onderscheid maken tussen cellen gelegen rond de bloedvaten, cellen in de oppervlakkige slijmvlieslaag (lining) en in de diepere slijmvlieslaag (sublining).

Door verschillende kleurstoffen samen te gebruiken, konden we aantonen dat op P-smad 1-5 positieve cellen ook eiwitten aanwezig waren die kenmerkend zijn voor een stam cel populatie (cellen die nog geen specifieke functie hebben maar nog in staat zijn om zich verder te ontwikkelen) van bindweefselige oorsprong, zoals alpha SMA, endoglin (CD105) en CD90. Bij ontstekingscellen konden we geen smad 1-5 fosforilatie aantonen.

Wanneer we het gewrichtsslijmvlies van patiënten met een beginnende RA onderzochten, aan de hand van biopten genomen vóór en 26 weken na de start van een behandeling met MTX alleen of MTX in combinatie met infliximab of intraveneus toegediende cortisone, dan stelden we vast dat de populatie P-smad positieve cellen ongewijzigd bleef, terwijl het ontstekingscel infiltraat in belangrijke mate afnam.

Dit laat ons veronderstellen dat een additionele en gerichte aanpak van de stamcelpopulatie van bindweefselige origine, bijvoorbeeld via de BMP signaalweg, onmisbaar zou kunnen zijn om het evenwicht in het gewrichtsslijmvlies helemaal te herstellen, zelfs vroeg in het ziekteproces.